蜿蜒之路：从临床困惑到机制洞见

Birkenfeld教授的职业生涯并非一条直线。出生于分裂时期的柏林，他高中毕业后曾梦想成为职业运动员，最终在父母期望下选择学医。在柏林夏里特医院实习期间，两位导师——临床导师Friedrich C. Luft和科学导师Jens Jordan，分别教会了他临床洞察的乐趣与严谨的科学思维。

一次实习经历成为其科学道路的转折点：一例43岁年轻患者因抗烟碱乙酰胆碱受体抗体导致自主神经衰竭，卧位血压正常，站立后数秒内血压骤降至40/20 mmHg并晕厥。Birkenfeld参与血浆置换治疗后，患者恢复站立能力。这一经历使他认识到，机制性理解可能将严重疾病从可逆状态转变为潜在缓解状态。

此后，他研究西布曲明的心血管代谢效应，发现心血管生理由中枢与外周机制复杂调控；后赴耶鲁大学Gerald Shulman实验室，深入研究胰岛素抵抗、代谢流与线粒体代谢机制。这真正是他进入糖尿病领域的时刻。他还研究了心脏作为内分泌器官的功能，发现利钠肽通过cGMP通路增加肝脏酮体生成和肌肉线粒体生物发生，揭示了心脏的自我供给系统——这一发现后被写入多项教科书。此后他回到德国，进入T2DM治疗领域，却越来越意识到：需要更早干预，在代谢功能障碍仍具可逆性时采取行动。

从“逆转”到“缓解”：重新定义预防目标

全球约11%人口患有糖尿病（约6亿），预测将升至30%（8.5亿）。Birkenfeld教授指出，预防的关键在于糖尿病前期。鹿特丹研究显示，3/4糖尿病前期患者一生中会发展为糖尿病。

传统预防策略聚焦“延缓进展”，Birkenfeld教授团队则提出更积极的目标：糖尿病前期缓解，并定义了其标准——空腹血糖<5.6 mmol/L、OGTT 2小时血糖<7.8 mmol/L和HbA1c<5.7%[1]。2021年发表的T2DM缓解的定义与解读共识报告指出，“逆转”描述的是一个过程，而非一种状态；“治愈”这一说法存在问题，因为它意味着无需进一步随访；相比之下，“缓解”描述的是一种可以达到的状态，且并不暗示治愈[2]。

PLIS研究将低风险和高风险糖尿病前期患者随机分配至标准或强化生活方式干预（强度为DPP的两倍），干预持续12个月，目标减重≥5%。结果显示，高风险患者对强化干预虽有改善，但难以恢复到正常血糖水平[3]。他指出，也许需要更早干预，当患者风险较低时。

缓解超越减重：

脂肪重分布与心血管遗留效应

PLIS研究团队分析缓解机制时，发现缓解组与非缓解组体重下降幅度相似，但缓解组胰岛素敏感性改善更显著，且内脏脂肪组织减少更多[4]。团队认为，与T2DM缓解相反，糖尿病前期缓解的特征是胰岛素敏感性改善和内脏脂肪组织减少。

更引人注目的是，即使体重未下降的患者，达到缓解后T2DM风险仍降低71%，效果等同于减重5%以上者[4]。糖尿病前期缓解超越了体重，将脂肪从内脏重新分布至皮下脂肪组织，这一机制类似吡格列酮效应，但完全通过生活方式干预实现。此外，在比较达到指南推荐减重7%的患者时发现，在减重基础上额外达到缓解者，糖尿病风险再降76%[5]。

团队还发现性别差异：男性缓解主要通过增加胰岛素敏感性实现，女性则更多依赖β细胞功能改善，这可能与女性内源性GLP-1反应更高有关。当被问及生活方式干预能否直接降低糖尿病前期患者心血管疾病风险时，Birkenfeld教授指出目前尚无确凿证据，但强调通过糖尿病前期缓解或许可以实现这一目标。

糖尿病前期缓解与心血管并发症减少相关。DPP长期随访数据（2402例，随访超20年）发现，干预1年后达到缓解的患者，心血管死亡或心力衰竭住院风险相对降低约60%[6]，心力衰竭降低70%，全因死亡率降低41%[6,7]。在大庆研究30年随访数据中，合并分析显示死亡率降低34%[6]。

Birkenfeld教授指出，除了当前侧重于阻止从糖尿病前期进展为糖尿病的预防理念外，糖尿病前期缓解的概念还包括这样一种观点：风险状况可以向相反方向转变，朝心血管代谢健康方向发展，并具有强烈的遗留效应。在T2DM预防中，实现正常血糖水平应被视为一项治疗目标。

精准预防：

从聚类分析到生命早期编程

图宾根家族研究（TÜF）揭示了T2DM的6种聚类亚型（聚类1：低风险；聚类2：极低风险；聚类3：β细胞衰竭；聚类4：低风险肥胖；聚类5：高风险、胰岛素抵抗、脂肪肝；聚类6：高风险、内脏脂肪、肾病）[8]，不同亚型对生活方式干预反应差异显著：聚类6缓解率57%，聚类3和5仅30%~36%[9]。当生活方式干预效果有限时（平均减重仅3%~4%），减重手术使这些高风险患者体重下降超25%，聚类5和6缓解率可达约75%[10]。

此外，团队发现中欧与南亚人群存在不同聚类特征——南亚患者发生糖尿病时BMI更低、脂肪分布不同[11]，提示需建立全球统一表型分类体系。这一发现提示，建立全球统一的表型分类体系对于比较不同地区的治疗反应至关重要。

团队在BMI正常（22 kg/m2）的健康年轻学生中[12]发现，仅5天不健康饮食即可出现脑胰岛素抵抗和肝脏脂肪增加（超64%），且先于体重变化发生。更值得关注的是，妊娠糖尿病（GDM）母亲所怀胎儿对刺激的脑反应潜伏期延长，提示代谢异常可能早在胎儿期就已启动[13]。这项在德国GDM研究中开展的工作，通过对GDM和非GDM女性及其后代的长期随访，正在验证代谢异常是否早在产前阶段就已启动的假说。

从证据到行动：

构建全生命周期预防体系

基于上述证据，Birkenfeld教授与全球20余位专家共同提出全生命周期T2DM预防框架[7]，主张在代谢可逆窗口期尽早干预，将糖尿病前期缓解纳入治疗目标，并推动制定基于证据的预防指南（将于次年EASD发布）。该框架强调，除了传统的阈值管理，还需引入缓解等更多工具来精准定义和实现预防目标。

Birkenfeld教授的演讲呈现了从分子机制到人群干预的研究脉络：糖尿病预防需从“延缓进展”转向追求“缓解”这一积极目标，通过表型分层实现精准干预，并将干预窗口前移至生命早期。当代谢可逆性尚存时采取行动，或许是真正改变糖尿病流行趋势的契机。

参考文献

1. Birkenfeld AL, Mohan V. Prediabetes remission for type 2 diabetes mellitus prevention. Nat Rev Endocrinol. 2024;

2. Riddle MC, et al. Consensus Report: Definition and Interpretation of Remission in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2021;44(10):2438-2444.

3. Fritsche A, et al. Different Effects of Lifestyle Intervention in High- and Low-Risk Prediabetes: Results of the Randomized Controlled Prediabetes Lifestyle Intervention Study (PLIS). Diabetes. 2021;70(12):2785-2795.

4. Sandforth A, et al. Mechanisms of weight loss-induced remission in people with prediabetes: a post-hoc analysis of the randomised, controlled, multicentre Prediabetes Lifestyle Intervention Study (PLIS). Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;

5. Jumpertz von Schwartzenberg R, et al. Role of weight loss-induced prediabetes remission in the prevention of type 2 diabetes: time to improve diabetes prevention. Diabetologia. 2024;67(8):1714-1718.

6. Vazquez Arreola E, et al. Prediabetes remission and cardiovascular morbidity and mortality: post-hoc analyses from the Diabetes Prevention Program Outcome study and the DaQing Diabetes Prevention Outcome study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(2):137-148.

7. Wang Y, et al. Type 2 diabetes prevention across the life course. Nat Med. 2026;32(8):2757-2773.

8. Wagner R, et al. Pathophysiology-based subphenotyping of individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021;

10. Sandforth L, et al. Subphenotype-Dependent Benefits of Bariatric Surgery for Individuals at Risk for Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2025;48(6):996-1006.

12. Kullmann S, et al. A short-term, high-caloric diet has prolonged effects on brain insulin action in men. Nat Metab. 2025;7(3):469-477.

13. Kullmann S, et al. Lancet Diabetes Endocrinol.In press.

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