编者按：

不孕一直被认为是女性生殖健康领域的重要问题，但越来越多研究提示，不孕的影响可能不仅局限于生育结局，还可能反映女性未来发生心血管代谢疾病的长期风险。近期一项发表在Diabetologia杂志的研究结果表明[1]，存在不孕病史的女性 2 型糖尿病发病风险更高，该效应在51岁前尤为显著；排卵异常、输卵管病变等特定不孕病因均会升高2型糖尿病患病风险，且上述关联不受体重指数影响。

研究背景：不孕可能是女性未来代谢健康的重要窗口

不孕约影响美国8%～16%的夫妇，其发生原因较为复杂，可由排卵障碍、输卵管因素、子宫内膜异位症以及高龄等多种因素导致。近年来，越来越多研究认为，不孕不仅是一种生殖健康问题，还可能反映女性未来疾病风险。不孕女性被发现发生心血管代谢疾病及死亡的风险更高，因此，不孕可能成为女性早期识别远期健康风险的重要窗口。

已有证据证实，部分女性不孕病因与后续 2 型糖尿病、心血管代谢疾病风险相关。护士健康研究II（NHS II）既往短期随访结果显示：存在超过12个月备孕失败不孕史的女性，2 型糖尿病发病风险较无不孕女性升高 20%（HR=1.20，95% CI 1.14~1.28）；弗雷明翰心脏研究、美国全国健康与营养调查、糖尿病预防计划、Optum 医保数据库数据均支持该结论。然而，这些研究多数随访时间相对较短，尚不能充分评价不孕与糖尿病风险在不同年龄阶段的变化，也难以分别分析不同不孕原因对糖尿病风险的影响。此外，BMI既是不孕的重要危险因素，也是2型糖尿病的重要危险因素，因此两者之间的关联是否独立于肥胖仍缺乏充分证据。

基于上述背景，本研究利用NHS II约30年的前瞻性随访数据，进一步评估总体不孕史及不同不孕原因与2型糖尿病发生风险之间的关系，并分析这种关联是否受年龄及早期BMI影响。同时，在部分受试者中检测HbA1c水平，以进一步探讨不孕与中年时期糖代谢状态之间的关系。研究者假设，有不孕史女性未来发生2型糖尿病的风险更高，其中排卵障碍及输卵管因素导致的不孕风险最高，这种关联在年轻女性中更加明显，并且独立于BMI。

研究设计：基于NHS II队列开展30年前瞻性随访

本研究基于NHS II队列开展。该队列于1989年纳入116 429例25～42岁的美国注册护士，每2年通过问卷收集慢性疾病及生活方式等相关信息。本研究排除了基线已患糖尿病、脑卒中、心肌梗死或冠状动脉旁路移植术者，并以既往有妊娠且无不孕史女性作为对照。整个研究累计随访2 680 543人年，共有8638例女性发生2型糖尿病。

研究将"连续尝试妊娠超过12个月仍未成功"定义为不孕，并进一步记录不孕原因，包括排卵障碍、输卵管阻塞、子宫内膜异位症、宫颈黏液因素、男性因素、原因未调查、原因未明及其他原因。主要研究终点为医学确认的2型糖尿病。此外，在2399例女性中检测HbA1c水平，用于分析不孕史与中年时期糖代谢状态之间的关系。

研究采用Cox比例风险模型分析不孕史与2型糖尿病风险之间的关系，并分别按照≤50岁和>50岁进行年龄分层分析。同时校正青春期BMI、生活方式及其他混杂因素，并进一步进行18岁BMI＜25 kg/m²女性的敏感性分析，以评价不孕与糖尿病之间的关联是否独立于早期体重状态。HbA1c采用线性回归模型进行分析。

研究结果：不孕女性未来2型糖尿病风险明显增加，排卵障碍相关风险最高

基线时，共21 085例女性（22.2%）报告曾发生不孕。在基线特征方面，与无不孕史女性相比，不孕女性BMI≥30 kg/m²比例更高（13.4% vs.10.6%），18岁时BMI≥25 kg/m²比例也略高（9.9% vs.8.5%）；初潮≤11岁的比例更高（26.9% vs.23.9%），当前吸烟者比例略高（14.0% vs.13.4%），无生育史比例也明显更高（28.9% vs. 11.8%）。在所有不孕原因中，排卵障碍最常见，占28.0%；其次为原因未调查（20.3%）、男性因素（16.4%）、原因未明（16.3%）、其他原因（11.6%）、子宫内膜异位症（10.5%）、输卵管因素（9.3%）及宫颈黏液因素（4.9%）。

研究发现，不孕与2型糖尿病之间的关联具有明显年龄差异，两者存在显著交互作用（P=0.0004）。在50岁以前，校正年龄及日历时间后，不孕女性发生2型糖尿病风险增加53%（HR=1.53，95%CI：1.41～1.65）；进一步校正青春期BMI、生育史、饮食、吸烟、运动等因素后，风险增加40%（HR=1.40，95%CI：1.29～1.51）；继续校正成年后BMI变化后，风险仍增加32%（HR=1.32，95%CI：1.22～1.43）。而50岁以后，这种关联有所减弱，但仍具有统计学意义，最终模型显示不孕女性发生2型糖尿病风险增加12%（HR=1.12，95%CI：1.06～1.19）。

进一步分析不同不孕原因发现，在50岁以前，排卵障碍导致的不孕与2型糖尿病风险关联最强，风险增加67%（HR=1.67，95%CI：1.48～1.89）；输卵管因素增加29%（HR=1.29，95%CI：1.01～1.64）；男性因素增加30%（HR=1.30，95%CI：1.08～1.57）；原因未明增加26%（HR=1.26，95%CI：1.05～1.51）。而子宫内膜异位症（HR=0.89，95%CI：0.68～1.17）、宫颈黏液因素（HR=1.11，95%CI：0.76～1.61）、原因未调查（HR=1.11，95%CI：0.95～1.29）及其他原因（HR=1.06，95%CI：0.85～1.32）均未观察到显著关联。50岁以后，仅排卵障碍（HR=1.18，95%CI：1.05～1.32）及输卵管因素（HR=1.26，95%CI：1.05～1.51）仍保持统计学意义，男性因素（HR=0.96，95%CI：0.82～1.13）及原因未明（HR=1.14，95%CI：0.99～1.30）等关联均有所减弱。

敏感性分析进一步显示，在18岁BMI＜25 kg/m²女性中，不孕与糖尿病风险之间的关联依然存在。50岁以前，不孕女性发生2型糖尿病风险增加32%（HR=1.32，95%CI：1.20～1.44）；50岁以后风险增加11%（HR=1.11，95%CI：1.04～1.19），说明这一关联并不能完全由青春期肥胖解释。此外，在平均44岁进行HbA1c采血检查时，有不孕史女性平均HbA1c为5.35%（SD 0.43），无不孕史女性为5.30%（SD 0.38）；校正相关因素后，不孕女性HbA1c相对升高0.68%（95%CI：0.04%～1.32%），虽然具有统计学意义，但绝对差异较小。

研究讨论：不孕可能是女性未来代谢风险的重要早期信号

本研究发现，与既往成功妊娠且无不孕史女性相比，有不孕史女性未来发生2型糖尿病的风险更高，这种关联在50岁以前最为明显，且在校正青春期BMI及成年后BMI变化后仍然存在，提示不孕与2型糖尿病之间的关联并不能完全由肥胖解释。不同不孕原因对应的糖尿病风险存在差异，其中排卵障碍相关风险最高，输卵管因素、男性因素及原因未明的不孕也与较高的2型糖尿病风险相关。此外，有不孕史女性中年时期HbA1c水平略高于无不孕史女性，但绝对差异较小。

不同类型不孕对应的糖尿病风险差异，提示其背后可能存在不同的病理生理机制。排卵障碍导致的不孕与2型糖尿病风险关联最强，这一结果与既往关于多囊卵巢综合征（PCOS）长期增加2型糖尿病风险的研究结果一致，提示排卵障碍与糖尿病之间的关联很可能主要由PCOS驱动。输卵管因素导致的不孕可能与既往性传播感染引起的慢性炎症有关，这种炎症状态可能同时增加输卵管因素不孕和2型糖尿病的发生风险，也可能与不孕严重程度或残余混杂因素有关。男性因素不孕与糖尿病风险之间的关联，则可能与夫妻双方受孕时间延长、首次妊娠年龄较晚、获得更多医疗服务机会，以及夫妻双方共同生活方式或体重等因素有关。对于原因未明的不孕，其风险增加提示仍可能存在尚未明确识别的危险因素。

研究提示，不孕史，尤其是排卵障碍导致的不孕，可能作为女性生命早期代谢风险的重要标志，为2型糖尿病的早期识别和干预提供新的契机。在不孕诊疗过程中，可进一步探索将血糖及HbA1c检测纳入常规评估，以抓住糖尿病前期的干预窗口；同时，在病历系统中规范记录不孕病史，对有不孕史女性开展常态化糖尿病早期筛查，并同步加强体重管理、运动及膳食等生活方式干预。当前，临床已逐渐认识到不良妊娠结局对女性远期心血管代谢健康的重要预警价值，而本研究进一步提示，不孕史同样应纳入女性代谢风险评估体系。总体来看，不孕不仅是生殖健康事件，也可能是女性生育期识别未来2型糖尿病高危人群的重要临床线索。

存在不孕病史的女性 2 型糖尿病发病风险显著高于无不孕女性；该关联在 50 岁以下育龄期女性中最强，排卵障碍、输卵管堵塞、男方因素、不明原因不孕均会升高患病风险。不孕可作为育龄女性2型糖尿病高风险的重要预警信号，为中年代谢疾病干预预留充足时间窗口，建议开展早期生活方式干预与血糖筛查。

参考文献1.Farland LV, et al. Diabetologia. 2026;69(10):2523-2533. doi:10.1007/s00125-026-06784-5

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